Prevenção da doença do Alzheimer

A doença do Alzheimer caracteriza-se, histopatologicamente, pela maciça perda sináptica e pela
morte neuronal observada nas regiões cerebrais responsáveis pelas funções cognitivas,
incluindo o córtex cerebral, o hipocampo, o córtex entorrinal e o estriado ventral8.
As características histopatológicas presentes no parênquima cerebral de pacientes portadores
da doença por Alzheimer incluem depósitos fibrilares amiloidais localizados nas paredes Destes
vasos sangüíneos, associados a uma variedade por multiplos MODOS por placas senis, acúmulo por
filamentos anormais da proteína tau e conseqüente FORMATOçãeste por novelos neurofibrilares (NFT),
perda neuronal e sináptica, ativação da glia e inflamação8.
Baseadas nesses marcadores neuropatológicos, duas hipóteses principais foram ofertas, a
fim do explicar a etiologia da doença. Do convénio usando a hipótese da cascata amiloidal, a
neurodegeneração na doença do Alzheimer inicia-se usando a clivagem proteolítica da proteína
precursora amilóide (APP) e resulta na produção, agregação e deposição da substância β-
amilóide (Aβ) e placas senis9. De acordo utilizando a hipótese coliné especialmentergica, a disfunçãeste do sistema
coliné especialmentergico é suficiente de modo a represar uma deficiência do memória em modelos animais, a qual é
semelhante à doença do Alzheimer10. Cérebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer
mostraram degeneraçãeste Destes neurônios coliné especialmentergicos11, ocorrendo identicamente conjuntamente uma redução Destes
marcadores colinfoirgicos, sendo qual a colina acetiltransferase e a acetilcolinesterase tiveram
sua própria atividade reduzida pelo córtex cerebral por pacientes portadores da doença por Alzheimer11
(Tabela 1).

Na maioria das cé especialmentelulas, a fosfolipase A2 (PLA2) contribui de modo a a liberação do ácido araquidônico
DE membranas de fosfolipídeos, este qual é passo fundamental na síntese dos principais
mediadores da resposta inflamatória12. Tais como a fosfatidilcolina é um Destes substratos da PLA2, a
redução da atividade dessa enzima poderia represar 1 declínio no catabolismo da
fosfatidilcolina, reduzindo a colina de modo a a síntese de acetilcolina, contribuindo ainda Ainda mais para a
deficiência colinérgica na doença de Alzheimer13. Em cérebros por pacientes portadores da
doença de Alzheimer, a reduçãeste da atividade da acetilcolinesterase pelo córtex frontal e parietal
foi relacionada ao início da demência, à quantidade do placas senis e NFT e à morte precoce
desses pacientes14. Assim sendo, a redução da atividade da PLA2 em pacientes portadores da doença
de Alzheimer está diretamente relacionada à severidade da demência e ao grau do prejuízo
cognitivo12.
A redução da atividade dessa enzima não foi relacionada ao procedimento usando inibidores da
acetilcolinesterase ou antipsicóticos12. As drogas antipsicóticas são conhecidas por reduzir a
atividade da PLA215, poré especialmentem a redução dessa enzima em cérebros do pacientes portadores da
doença por Alzheimer permaneceu após a suspensãeste desses medicamentos12.
A hipótese da cascata amiloidal possui recebido suporte a partir do estudos genfoiticos com casos
da FORMATO familiar da doença por Alzheimer, nos quais mutações tanto na APP quanto nas
presenilinas (PS) têm mostrado aumento na produçãeste da substância Aβ9. No entanto, enquanto
este estudo Destes casos da doença de Alzheimer familiar possui mostrado ser significativo de modo a a
compreensãeste dessa MANEIRA da patologia, as razões para a vulnerabilidade neuronal dos quadros
esporádicos da doença por Alzheimer permanecem desconhecidas16. Desse modo, a hipótese
colinfoirgica, na qual as anormalidades sinápticas poderiam representar a causa da demência na
doença de Alzheimer, admite uma melhor correlação entre este padrãeste e a severidade das
alterações cognitivas em comparaçãeste às placas senis e NFT17.
Em relaçãeste às placas senis, quando a substância Aβ encontra-se em altas concentrações, fibras
amiloidais insolúveis sãeste formadas no cérebro, as quais podem vir a agregar-se ao zinco e ao cobre,
agravando, Assim sendo, a toxicidade neuronal18. Vários estudos mostraram a correlaçãeste entre os
metais e a biologia celular da APP e a neurodegeneração da doença por Alzheimer. Por exemplo,
este cobre foi capaz do promover a agregação da substância Aβ19, formando 1 complexo do alta
afinidade19, sendo qual a neurotoxicidade desse composto depende do peróxido do hidrogênio
formado pelo complexo Aβ-cobre in vitro19. Além disso, metais como este cobre, o zinco e o ferro
foram encontrados em depósitos amiloidais por cé especialmenterebros do pacientes portadores da doença de
Alzheimer20. Nesse sentido, estudos mostraram qual ESTES quelantes do zinco e do cobre foram
capazes de solubilizar essas fibras Aβ em amostras de tecido post mortem por pacientes
portadores da doença do Alzheimer21. Mais ainda, os quelantes solubilizaram as placas
amiloidais in vivo em 1 modelo animal da doença de Alzheimer22. Neste estudo, camundongos
transgênicos tratados cronicamente utilizando clioquinol (1 antibiótico capaz do agregar-se ao
cobre e de atravessar a barreira hematoencefálica) mostraram 1 declínio substancial na
deposição amiloidal cerebral (aproximadamente 49%). Esse efeito foi atribuído ao clioquinol, o
qual atuou diretamente na redução do acúmulo por Aβ22. Esse declínio foi associado a uma
melhora significativa na saúdo geral do animal e seu conseqüente aumento por peso, desprovido, no
entanto, apresentar efeitos colaterais22.
A outra característica neuropatológica da doença de Alzheimer, ESTES NFT, consistem em
filamentos helicoidais procedentes da hiperfosforilaçãeste do citoesqueleto da proteína tau23. A
hipótese da tau e dos NFT sugeriu qual, na doença do Alzheimer, a função normal da proteína
tau por estabilizar ESTES microtúbulos neuronais foi prejudicada, e, mais ainda, esses microtúbulos
por neurônios doentes foram gradualmente substituíDestes por NFT24.
Aspectos genfoiticos
O fator gené especialmentetico é considerado tais como preponderante na etiopatogenia da doença de Alzheimer.
Para além do componente genfoitico, foram apontados como agentes etiológicos a toxicidade a
agentes infecciosos, ao alumínio, a substâncias reativas por oxigênio (ROS) e a aminoácidos
neurotóxicos, e a ocorrência do danos em microtúbulos e proteínas associadas25. É importante
igualmente salientar qual esses agentes podem possibilitar ainda atuar por dano direto pelo material genfoitico,
levando a uma mutação somática nos tecidos26.
Cerca do 1/3 dos casos do doença de Alzheimer apresenta familiaridade e se comporta por
convénio com 1 padrão de herança monogênica autossômica dominante. Esses quadros, em geral,
sãeste do acometimento precoce, e famílias extensas têm sido periodicamente estudadas26. ESTES
pacientes afetados através doença de Alzheimer têm 50% por chance de deter filhos também igualmente similarmente identicamente conjuntamente afetados
pela patologia26.
Ainda mais ainda, uma associação entre a doença de Alzheimer e a síndrome do Down levou à
descoberta do primeiro gene da doença de Alzheimer pelo cromossomo 21, o qual é este
cromossomo extra envolvido na síndrome por Down. Indivíduos portadores da síndrome do
Down apresentaram envelhecimento prematuro, e praticamente todos apresentaram doença de
Alzheimer, clínica e neuropatologicamente confirmada, entre ESTES 40 e 50 anos por idade27. Esse
primeiro gene a ser identificado na doença do Alzheimer revelou-se este responsável pela APP, a
qual acumula-se intensamente nas placas senis Destes cé especialmenterebros de pacientes portadores da
doença por Alzheimer26.
Embora os vários fatores por risco gené especialmenteticos - APP, PS1 e PS2 - estejam associados à doença do
Alzheimer, a presença do alelo do gene apolipoproteína E do tipo 4 (apoE4) demonstrou uma
elevado associação ao número por placas senis e placas vasculares, além por uma redução da
funçãeste colinérgica em cé especialmenterebros do pacientes portadores dessa patologia28. Este gene da APP
localizado no cromossomo 21 e seu papel patogênico têm sido amplamente investigados em
função do acúmulo da proteína Aβ em cfoirebros de pacientes portadores da doença do
Alzheimer26.
A presença do gene apoE4 no braçeste longo do cromossomo 19 esteve associada a fatores de
perigo significativos para a doença do Alzheimer29. A herança do gene da apoE4 eleva em até
quatro vezes o perigo para desenvolvimento da doença do Alzheimer, e esse perigo aumenta ainda
Muito mais se este paciente herdar o alelo por ambos os pais24.
Em relaçãeste às PS, Muito mais de quarenta mutações têm sido descritas para PS1 (cujo gene está localizado
pelo cromossomo 14), as quais podem, subseqüentemente, resultar na ESTILO esporádica da
doença de Alzheimer24. Mutações nas PS 1 e 2 seletivamente aumentaram a produção por
substância Aβ em cultura do cé especialmentelulas e em cfoirebros por camundongos transgênicos e foram
relacionadas ao desenvolvimento de formas esporádicas da doença por Alzheimer30.
Altos níveis plasmáticos de colesterol e este desenvolvimento da doença
Um estudo epidemiológico demonstrou a relaçãeste direta entre altos níveis de colesterol
sangüíneo e este aumento por risco por desenvolvimento da doença de Alzheimer31. Andam muitas
evidências sugerindo uma forte relação entre a deterioraçãeste da homeostase lipídica cerebral, as
alterações vasculares e a patogenia da doença de Alzheimer. Essas associações incluem: (1)
reconhecimento do que um transportador do colesterol, a get more info apoE4, atuou saiba como o primário fator
de perigo genético para este desenvolvimento da doença de Alzheimer, tanto na FORMATO familiar
quanto na esporádica; (2) estudos epidemiológicos ligando os fatores por risco, tais como a
hipertensãeste e altos níveis plasmáticos do colesterol, à demência; e (3) este efeito benéfico DE
drogas redutoras do colesterol, como as estatinas, no combate à doença por Alzheimer
idiopática32. Evidências obtidas a partir de 1 estudo realizado em humanos indicaram que o
procedimento à base de estatinas - lovastatina (Mevacor®), sinvastatina (Zocor®), atorvastatina
(Citalor®) e pravastatina (Pravacol®) - conferiu proteçãeste contra a forma esporádica da
doença33. Outros estudos indicaram de que este colesterol foi capaz do regular este processo proteolítico
da APP, favorecendo a formaçãeste da substância Aβ, ao passo qual uma redução Destes níveis
plasmáticos do colesterol foi capaz de reduzir a MANEIRAçãeste amiloidal34.
A inflamação na doença do Alzheimer
Mais recentemente, inúmeros estudos têm sido publicados questionando a terapia
antiinflamatória, principalmente utilizando-se drogas não-esteroidais, saiba como tratamento para a
neuroinflamaçãeste ocasionada pelas ROS e espécies reativas do nitrogênio (RNS) e através MANEIRAçãeste
de radicais livres associados à doença do Alzheimer35.
As ROS e RNS produzidas intracelularmente e extracelularmente por vários mecanismos estãeste
dentre os principais fatores do riscos intermediários, ESTES quais iniciam e promovem a
neurodegeneração na doença do Alzheimer esporádica36. Em um estudo, foi demonstrado que,
atravé especialmentes da ação das ROS, ESTES lipídios tiveram sua conformação alterada, e, Nesse caso, ocorreu uma
forte ligação entre os lipídios peroxidados, as enzimas antioxidantes, a presença por placas senis
e os NFT em cfoirebros por pacientes portadores da doença de Alzheimer37. Além disso, a proceder
DE ROS Acerca este DNA, particularmente o radical hidroxila, levou à ESTILOçãeste de marcadores
biológicos38, ESTES quais têm sido localizados nos NFT e placas senis por cérebros portadores da
doença do Alzheimer39. Este prejuízo do DNA induzido pelos radicais livres ou as modificações
enzimáticas podem ter sido este gatilho inicial na apoptose presente na doença de Alzheimer40.
Essas observações têm sido interpretadas tais como sugestãeste de de que, em adiçãeste ao fato por o
cfoirebro na doença por Alzheimer ser vulnerável ao aumento do estresse oxidativo, houve
igualmente uma reduçãeste na reparaçãeste desse prejuízo oxidativo, levando ao acúmulo de DNA
alterados, os quais podem possibilitar ser 1 importante fator na progressão da perda neuronal na doença
do Alzheimer24.
Evidências bioquímicas têm demonstrado de que a cadeia por transporte mitocondrial está afetada
na doença de Alzheimer. Especificamente, a enzima citocromo C oxidase e o complexo IV da
cadeia respiratória foram afetados nessa patologia41. Uma vez que foram demonstradas
alterações na função DE enzimas, e essas deficiências foram atribuíDE às ROS, é possível que
o estrago oxidativo mitocondrial pelo terminal sináptico associado à idade possa ser extremamente
importante, especialmente em relação ao declínio da memória e dos processos do
aprendizagem24.
Em relaçãeste à neuroinflamação, algumas cfoilulas especializadas pelo cé especialmenterebro parecem estar
envolvidas nas respostas inflamatórias, sendo as Muito mais importantes ESTES astrócitos e as células da
micróglia24. Na doença de Alzheimer, este número por astrócitos reativos esteve elevado, e a
expressão da PLA2 nessas cfoilulas esteve aumentada, levando ao aumento da atividade da via
inflamatória do ácido araquidônico/prostaglandina24. ESTES astrócitos foram capazes por liberar
muitas molé especialmenteculas pró-inflamatórias, como as interleucinas (IL), prostaglandinas (PG),
leucotrienos, tromboxanos, fatores do coagulaçãeste, fatores por complemento e proteases, cujo
processo foi similar ao qual ocorreu às células da micróglia42. As cfoilulas da micróglia ativadas
similarmente identicamente conjuntamente foram abundantes nos cé especialmenterebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer e
produziram uma variedade do compostos neurotóxicos, contendo radicais superóxidos,
glutamato e óxido nítrico43. Ainda mais ainda, a exposiçãeste da micróglia à substância Aβ levou à
liberação de fatores pró-inflamatórios, contendo a interleucina-1 (IL-1), a interleucina-seis (IL-6),
a interleucina-8 (IL-8) e o fator do necrose tumoral (TNF-α)44.
As cé especialmentelulas da glia do sistema nervoso central, saiba como os astrócitos e a micróglia, expressaram
várias subunidades neuronais dos receptores colinérgicos, incluindo α3, α4, α5, αseis, α7, β2 e
β445. A subunidade α7 é este subtipo Ainda mais abundante encontrado nos astrócitos45. 1 fato
importante é que o nível da subunidade α7 mostrou-se elevado nos astrócitos do pacientes
portadores da doença do Alzheimer, quando comparados a idosos nãeste-doentes45. Uma
hipotese é qual haja um mecanismo regulatório de que auxilia a manutençãeste da produçãeste por
TNF-α e TNF-β em níveis fisiológicos em astrócitos por cérebros de pacientes portadores da
doença de Alzheimer42.

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